| Mujizat omega-3 terhadap kesehatan (III) The function of omega-3 for our health (III) posted April 18, 2008 Tan, T J Penemuan terbaru senyawa turunan dari DHA dan EPA (Special thank to Professor Charles N. Serhan, who recommended and provided his Review Article, which is used as the main source for this article.)
turunan senyawa DHA dan EPA, secara garis besar, serta dari tulisan ini pembaca dapat mengerti mekanismenya dalam menjaga keseimbangan kesehatan kita dari gejala inflamasi. Sebelumnya, pengertian asam lemak tidak jenuh, atau lipid, terbatas peranannya di cell membrane atau lipid membrane. Dengan penemuan prostaglandins yang berasal dari turunan arachidonic acid, maka era baru peranan asam lemak tidak jenuh mulai tiba, yang ternyata begitu penting bagi kesehatan kita. Tidak kurang pentingnya pembaca dapat mengenal lebih dekat istilah-istilah ilmiah di dalam tulisan ini, yang untuk ke depannya, dapat merupakan basis pengetahuan di bidang tersebut. Dalam hubungan ini semua, penulis tidak lupa mengingatkan, betapa rumitnya proses serta mekanisme terjadinya inflamasi dan pemecahan/peredaman inflamasi (anti-inflamasi). Kata-kata kunci: homeostasis, pro dan anti-inflamasi, lipid mediator, lipoxins, resolvins, (neuro) protectins, 5-LO, LXA4, LXB4, neutrophil, PMN (polymorphonuclear neutrophil), sel mononuclear (monocyte), Ini adalah bagian terakhir dari rangkaian artikel mengenai omega-3. Tulisan bagian terakhir ini akan mengupas penemuan senyawa baru turunan dari DHA, EPA. Senyawa-senyawa baru tersebut menunjukkan sifat yang sebelumnya sama sekali tidak diketahui, berperan aktif dalam memecah inflamasi (radang. Note: Penulis tidak begitu jelas dengan istilah “radang”, apakah dalam bahasa Indonesia telah digunakan sebagai istilah ilmiah atau sinonim dengan kata “inflammation” dalam hubungan apa yang akan ditulis di sini.) yang mekanismenya telah diketahui hingga pada tingkatan sel dan jaringan sel. Di samping itu tulisan ini juga menyinggung tentang inflamasi yang selama ini dikenal dengan istilah “Prostaglandins Cascade”, di mana mekanisme reaksi biokimia menyebabkan terjadinya inflamasi pada jaringan-jaringan sel di dalam tubuh kita. Sebelumnya saya mengucapkan banyak terima kasih kepada Prof. Charles N. Serhan, yang telah merekomendasikan menggunakan Review Article nya (1) sebagai pegangan utama tulisan ini.
Ada tiga grup senyawa yang telah diketahui dengan baik peranannya hingga pada tingkat sel sebagai anti-inflamasi (anti-inflammation) dan pemecah (peredam) proses inflamasi. Dari hasil penelitian dapat dibuktikan bahwa dengan kwantitas yang sangat kecil pun (nanogram, picogram) senyawa- senyawa ini ampuh melawan dan mencegah gejala inflamasi, serta memutus proses inflamasi. Tiga grup senyawa ini adalah, Lipoxins, Resolvins, dan Protectins. Lipoxins turunan dari senyawa asam lemak tidak jenuh arachidonic acid (AA). AA merupakan PUFA (poly-unsaturated fatty acid). Resolvins turunan baik dari EPA, maupun dari DHA. Kita telah mengenal baik, EPA dan DHA (lihat omega 3 bagian I) adalah asam lemak, berdasarkan dari sekian banyak hasil penelitian, berperan penting sekali bagi kesehatan kita, dan berupa EFA (essential fatty acid) bagi manusia, karena keterbatasan tubuh kita mengsintesanya, dan harus diperolehkan dari luar tubuh. Protectins merupakan turunan dari senyawa DHA, hasil proses oxidation di dalam tubuh kita, misalnya docosanoids.
Senyawa grup lipoxins mulai dikenal sejak awal tahun 80an abad lalu, seperti yang ditulis di atas, merupakan turunan dari AA. Sebelum itu pengertian para pakar tentang AA semata-mata senyawa asam lemak tidak jenuh (PUFA) penyebab serentetan peristiwa inflamasi di dalam tubuh kita, dengan istilah “Prostaglandins Cascade”, di mana setelah proses reaksi biokimia AA di dalam tubuh kita (juga terjadi pada hewan) dikonversi menjadi senyawa yang pro- inflamasi, misalnya leukotriene (LTB4, LTB5), prostaglandins (PGE2, PGD2). Penemuan terakhir menunjukkan, AA dalam proses reaksi biokimia di dalam tubuh, pada tingkat jaringan sel dan sel, pertama melalui senyawa turunannya seperti yang disebut sebelumnya (leukotriene, prostaglandins) berfungsi menimbulkan inflamasi, namun di tengah proses terjadinya inflamasi, AA pun dikonversi melalui serentetan reaksi biokimia menjadi senyawa lipoxins, yang berfungsi mencegah terjadinya inflamasi berlarut-larut. Dual fungsi AA kini dikenal, pro dan juga anti-inflamasi, dengan melalui senyawa turunannya (di bawah akan banyak digunakan istilah mediator, atau chemical mediator, atau juga disebut lipid mediator (penggunaan kata lipid, dikarenakan turunan dari asam lemak tidak jenuh), yang dimaksud adalah senyawa-senyawa turunan berfungsi baik pro maupun anti-inflamasi).
Inflamasi, dalam bahasa Indonesia sehari-hari, yaitu radang. Kita sering mendengar misalnya, radang usus, radang otak, radang paru-paru, peradangan, bengkak memar dan seterusnya. Kata radang ini kita hubungkan dengan gejala penyakit yang bersangkutan. Penggunaan istilah ini telah dikenal secara tradisi sejak jaman Yunani dan Tiongkok kuno, ribuan tahun yang lalu. Dari penemuan-penemuan terakhir, para pakar berpendapat bahwa, sebetulnya inflamasi (atau radang) bukanlah berupa penyakit itu sendiri. Inflamasi diperlukan oleh tubuh kita, karena proses reaksi biokimia inflamasi di dalam tubuh ditujukan melawan invasi bakteri dari luar, zat-zat yang negatif bagi sel-sel, jaringan sel, serta organ-organ, ataupun bila terjadi luka. Dalam hubungan ini, jenis sel seperti leukocyte, neutrophil, berperan memusnahkan invasor. Dapat kita gambarkan fungsinya seperti pasukan keamanan dari sesuatu bahaya yang menyerang keseimbangan tubuh. Terutama neutrophil, berperan sebagai patrol keamanan tubuh kita, begitu menemukan sesuatu yang asing ditubuh, serta merta akan memusnahkannya. Dalam proses inflamasi, chemical mediator (juga disebut lipid mediator karena berasal dari asam lemak AA, DHA dan EPA) berupa leukotriene dan prostaglandins, turunan dari AA, memegang peranan penting. Pada waktu yang bersamaan, proses pemusnahan awal terhadap invasor, neutrophil mengeluarkan chemical mediator yang mana memberikan sinyal berikutnya merekrut lebih banyak lagi sel neutrophil dan leukocyte untuk turut beraksi memusnahkan invasor. Proses pemusnahan ini disebut phagocytosis (kemampuan memakan, menelan). Dalam proses ini neutrophil mengeluarkan agent, enzyme (reactive oxygen species, hydrolytic enzymes, dan lain-lain), yang secara umum juga tidak baik bagi tubuh dan dapat merusak sel, jaringan sel. Proses pengerahan pertahanan ini dapat berlangsung beberapa menit hingga beberapa jam lamanya. Pertahanan tubuh telah menyiapkan mekanisme sedemikian rupa, pada tahap tertentu, aksi selanjutnya dari neutrophil harus dicegah. Pencegahan tersebut terjadi di mana biosintesa chemical mediator yang pro-inflamasi, leukotrine, distop, dan beralih ke biosintesa chemical mediator anti-inflamasi jenis lipoxins. Semua biosintesa ini terjadi di dalam sel neutrophil. Peralihan atau switch biosintesa dari mediator pro-inflamasi ke anti-inflamasi Pada tingkat cellular biology (biologi sel) mekanisme peralihan ini telah terprogram dengan sempurna. Neutrophil setelah keluar dari postcapillary venule (penghujung pembulu darah yang halus. Lihat gambar) berinteraksi dengan jenis sel-sel lain yang berdekatan di sekitarnya (leukocytes, blood-borne cell types, platelets, endothelia, mucosal epithelia dan interstitial cells, fibroblasts). Jenis sel-sel lain ini berkontribusi memberikan sinyal terjadinya pada tahap tertentu peralihan ini. Munculnya prostaglandins dari sel neutrophil juga mengisyaratkan secara terprogram, nasib biosintesa mediator ini (semacam feedback) sendiri akan berakhir, dengan meregulasi (down regulation) enzyme 15-LO yang terdapat di dalam sel neutrophil, kemudian biosintesa beralih ke mediator yang lain, yang anti-inflamasi. Namun hal lain yang sangat menentukan peralihan ini adalah kemampuan enzyme 5-LO (5-Lipoxigenase. Penemuan enzyme ini dan satu lagi, COX, Cyclooxygenase, yang membawa Samuelsson B. dan Bergstrom S. mendapatkan penghargaan Nobel tahun 1982) mengkonversi secara reaksi enzymatic dari AA menjadi leukotriene (LTB4), lalu beralih pada tahap berikutnya ke lipoxins. Dalam hubungan ini exzyme 5-LO juga substrate dependent (tergantung dari kondisi mikro setempat), di mana enzyme tersebut, satu dari sekian step proses biosintesa, dapat menggunakan dan mengkonversi DHA, EPA menjadi grup senyawa resolvins. Pada tingkat sel, munculnya neutrophil dan terbentuknya nanah (pustule. lihat gambar bawah) mengisyaratkan peralihan dari mediator pro- ke anti-inflamasi, dan pembatasan atau pencegahan pengrekrutan neutrophil berikutnya dari pembulu darah ke lokasi kejadian. Mediator anti-inflamasi, lipoxins, resolvins, dan protectins memobilisasi sel macrophage (monocyte) yang dapat memakan sel neutrophil, serta membersihkan lokasi dari sisa-sisa pertarungan. (Reprinted, with permission, from the Annual Review of Immunology, Volume 25 ©2007 by Annual Reviews www.annualreviews.org)
Biosintesa lipoxins terbentuk sewaktu terjalin interaksi antara (a) sel mucosal dan sel vacular, (b) sel platelet dan sel leukocyte, dan (c) senyawa intermediate yang berada pada lipid membrane. Sel-sel mucosal (airway epithelial cells, basophils, macrophages, bronchial tissue) yang banyak mengandung enzyme 15-LO, di mana enzyme ini mengkonversi secara oxidatif AA menjadi mediator 15S-H(p)ETE, seterusnya mediator ini di dalam sel leukocyte dikonversi lagi, sehingga pada akhirnya jalur biosintesa ini terbuka untuk memproduksi mediator lipoxins, LXA4 (5S,6R,15S- trihydroxy- 7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoic acid) dan isomernya LXB4 (5S, 14R,15S-trihydroxy-6,10,12-trans- 8-cis-eicosatetraenoic acid). LXA4 LXB4 Dalam proses interaksi antara sel platelet dan leukocyte, peneliti menemukan sel platelet dapat menempel pada sel neutrophil, dan menangkap LTA4 serta mengkonversi mediator ini menjadi LXA4 and LXB4. 1. Charles N. Serhan. Resolution Phase of Inflammation: Novel Endogenous Anti- Inflammatory and Proresolving Lipid Mediators and Pathways, Annu. Rev. Immunol. 2007. 25:101–37 |
| English Summary |
The function of omega-3 for our health This is the last part of article series, "The function of omega-3 for our health". For almost last 100 years researchers saw something positive to human health in fatty acids, especially species from poly-unsaturated fatty acids (PUFAs) derived from marine organism, e.g. fish. Story begins with the knowledge that our ancestor starting the civilization as hunter and gatherer, but long before that many evidences tell us, human depends heavily on certain kinds of fatty acid, namely DHA and EPA of omega-3 family that make-up our today's intelligence. In clear text, DHA and EPA are part of our body "component" that without them we will not have a healthy life. At one side they function as structural component within lipid double layer encapsulate cytoplasm and letting the whole cell with certain fluidity property. At the other side they actively play a very important role in body physiology. Balance in our daily nutrition is very important to health. Many evidences indicate that omega-3 fatty acids, DHA and EPA are essential to us. Human body is a very complexed biochemical process, and DHA and EPA play many important roles in maintaining our good health. Deficiency in these fatty acids seem to cause malfunction in certain organ. So far scientists could conclude that diseases such as cardiovascular disorder, psychological diseases, Alzheimer disease, cancer and also inflammation related to DHA and EPA. The latest in case of long lasting inflammatory event could lead to those other diseases. Dr. Charles N Serhan described elegantly in his recent review article, which is used as main source for writing this article, how these two PUFAs are indisputably needed to put the inflammation to end in our body. Arachidonic acid is not merely responsible for the inflammation reaction, which is well known in prostaglandins cascade, but also at the same time it has the property to resolve it, through a series of biochemical and cellular event, in which AA is converted in interdependent with the inflammation reaction, to an anti-inflammation mediator, lipoxins. The fascinating works from Dr. Serhan's group provide us to understand the inflammation reaction and also the way to resolve it in our body on cellular and molecular level. DHA and EPA both play a central role in this event. These two molecules thoroughly play a positive role in resolving the inflammation, comparing with arachidonic acid, with dual function as mediator for inflammation and as anti-inflammation. Aspirin is known with its good anti-inflammation property, and it is interesting that this small molecule has also similar biochemical mechanism to stop the inflammation. Aspirin is also used in many of their experiments to study the action of pro-resolving mediator. Inflammation itself is not a disease, as Dr. Serhan stated. It is necessary in the physiology to prevent unexpected foreign agents, chemical radicals, microorganism from invading our body cells or organs. This is just one part of the self defence mechanism. Once the inflammation event develop to certain step, the preprogrammed inflammation resolving mechanism takes place to bring back the normal physiological condition or homeostasis. It is the function of lipoxins, and also, as Dr. Serhan discovered, DHA and EPA are undergone biochemical and enzymatic conversion to act as mediator to stop further inflammation. The timing of enzymatic and biochemical resolving reaction happens very exact at the point, when and where it should take action. This new classes of DHA, EPA derived mediators are resolvins and protectins. EPA is converted to resolvins E series, and DHA is conveted to resolvins D series and protectins. Since it is also found in nervous system and it has an important role in brain tissue, so protectins is also named as neuroprotectins. The common function lipoxins, resolvins and protectins have is during the inflammation process, they prevent the further infiltration of neutrophil cells from releasing capillary blood vessel. Neutrophil cell type can release chemically active agents to deactivate thing not good for body, but these agents can also be harmful to body. All these discoveries will bring benefit to biomedical research progress, in further understanding the complexed human biochemical reactions in relation to disease study, and it will also have a positive impact in developing new generation of therapeutic active substances curing diseases in association with inflammation event. |
 | |  | |  |
| | | | |
 |
|
 |
